Secondo gli studi più recenti, i sistemi che vengono coinvolti dalla risposta di stress (sul piano fisico e del comportamento) sono quello neuroendocrino, quello neurovegetativo e quello immunitario. La ricerca ha infatti evidenziato che questi sistemi agiscono in stretta interdipendenza e sono legati fra loro attraverso il controllo del Sistema Nervoso Centrale (SNC).
Il sistema neuroendocrino garantisce la risposta di stress attraverso l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA);  il ruolo centrale che esso svolge nella risposta di stress è legato all’attivazione di quei processi omeostatici che controllano il metabolismo e la pressione arteriosa. Essi risultano pertanto essenziali in condizioni di  minaccia.
In condizioni di normalità (di non-stress), l’attività dell’asse HPA è caratterizzato da oscillazioni periodiche che seguono un ritmo biologico giornaliero chiamato anche circadiano.
In condizioni di stress, si verifica un’ulteriore attivazione del sistema che comincia con il riconoscimento dello stimolo (fisico, psicosociale o metabolico) nel SNC. L’interpretazione dello stimolo viene tradotto, a livello di una zona dell’ipotalamo chiamata medio-basale, in un rilascio neurochimico specifico (Corticotrophing Releasing Hormon – CRH) che induce la  secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) dall’ipofisi, la quale stimola a sua volta la produzione di Cortisolo nella sezione corticale delle ghiandole surrenali.

L’ipotalamo è una formazione di cellule della sostanza grigia, situata  nel centro della base cranica.

Ha connessioni con la corteccia celebrale, i centri del telencefalo, il talamo, l’epitalamo, il mesencefalo ed il bulbo, dai quali arrivano (o ai quali vanno) impulsi sensoriali vari e fibre nervose efferenti. Per queste ragioni è considerato il “cervello del cervello”. Esso assolve a funzione termoregolatrice, centro della fame, sazietà e della sete, regolazione della diuresi e della pressione ematica e collega il sistema nervoso centrale (SNC) con il sistema endocrino, sintetizzando e rilasciando ormoni verso l’ipofisi.
Il più importante fra questi segnali è un ormone definito come CRH (Corticotrophin Releasing Hormone), localizzato in modo diffuso nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), ma in particolare nei neuroni di una porzione specifica dell’ipotalamo chiamata PVN (porzione parvocellulare del nucleo paraventricolare). Da questo e attraverso i prolungamenti neuronali il CRH viene rilasciato nel circolo portale ipofisario.

Il CRH (Corticotrophin Releasing Hormone ) viene qui considerato l’organizzatore esecutivo della risposta di stress.
Altre cellule contenenti CRH, si trovano anche in altre zone dell’ipotalamo da dove proiettano ad altre aree. Il rilascio di CRH è anche influenzato da diversi tipi di neuropeptidi con effetti stimolatori o eccitatori.
I neuropeptidi sono sostanze chimiche prodotte e rilasciate da cellule cerebrali o di altro tipo. Recenti studi ipotizzano che i neuropeptidi permetteranno in futuro, agli studiosi, come meglio comprendere la chimica delle emozioni del corpo. Sono stati identificati da 50 a 60 neuropeptidi. Dal DNA si sviluppano i loro relativi recettori, composti dalla stessa sostanza ma di maggiori dimensioni, che sono distribuiti in molti distretti corporei.

E’ interessante notare che l’ipotalamo e l’amigdala (che sono considerati entrambi come gli elementi fondamentali del sistema limbico), possiedono una quantità di recettori molto superiori alle altre regioni del cervello.
Oggi sappiamo che quest’ultimo riesce a trasmettere informazioni in modo molto efficace, ma non solo per lo specializzato utilizzo delle cellule nervose, bensì grazie alla specificità dei recettori dei neuropeptidi che possono agire anche a “grande” distanza.

Anche l’amigdala dunque è coinvolta nell’interpretazione dello stimolo e nella conseguente risposta dell’organismo.

Questo nucleo di sostanza grigia è la parte del cervello che controlla le emozioni e la memoria emotiva. Regola gli istinti necessari per la sopravvivenza. Ha la capacità di contenere un sistema di comparazione dello stimolo ricevuto con le esperienze passate. Senza l’amigdala dunque, tutte le informazioni provenienti dall’esterno avrebbero la stessa importanza.

La sezione PVN (porzione parvocellulare del nucleo paraventricolare) dell’ipotalamo è dunque un centro complesso di vie nervose afferenti ed efferenti, che dirigono informazioni e promuovono l’attivazione di altre strutture dell’encefalo in corso di stress.

L’ipofisi, o ghiandola pituitaria, è una piccola ghiandola endocrina ( 1gr. circa) situata alla base del cranio. É formata da due lobi che presiedono a funzionalità diverse, controllando attraverso la secrezione di numerosi ormoni, l’attività endocrina e metabolica di tutto l’organismo.

Il lobo anteriore è denominato adenoipofisi, il lato posteriore neuroipofisi.

Questa ghiandola comunica con l’ipotalamo attraverso due connessioni: una vascolare ed una seconda nervosa.
L’ormone ACTH (adrenocorticotropo) prodotto dalla adenoipofisi, attiva la secrezione ormonale della corteccia surrenale che produce il cortisolo.

Mentre il CRH agisce, in fase di stress, sulla secrezione di ACTH, quest’ultimo stimola il rilascio di cortisolo.
Il cortisolo è indispensabile alla sopravvivenza, nei casi di stress psico-fisico severo. La sua principale funzione è quella di indurre un aumento della glicemia, contrastare le infiammazioni e quindi svolgere un’azione anti-immunitaria. I suoi livelli nel circolo ematico aumentano con esercizi fisici molto intensi, reazioni di attacco o fuga, digiuni prolungati ed interventi chirurgici. Inibisce le funzioni corporee non necessarie per periodi brevi, per garantire la massima funzionalità ad alcuni organi vitali.

Un’eccessiva produzione di cortisolo, se non viene limitato da meccanismi di feed-back negativo, può rivelarsi a lungo termine controproducente, favorendo così l’insorgenza di patologie.

In condizione di stress, inoltre, vengono prodotte endorfine ed encefalite che alleviano la percezione del dolore, viene inibita la digestione; all’interno delle arterie più importanti la pressione aumenta, il cuore batte più in fretta e se lo stress diviene cronico si osserva una rapida usura delle condizioni psico-somatiche e/o modificazioni del comportamento.
Gli organismi vecchi, non solo hanno problemi di disattivazione della risposta allo stress dopo il termine dello stimolo che lo ha generato, ma secernono quantità superiori di ormoni legati allo stress anche nei periodi normali non stressanti. I livelli di adrenalina e noradrenalina a riposo, infatti, aumentano con l’età sia nei ratti che negli esseri umani. I gerontologi contemporanei considerano anziane le persone oltre i 70 anni, e gli studi più recenti hanno dimostrato che in quest’ultimo gruppo di età vi è, a riposo, un aumento dei glucocorticoidi.